Режимы фракционирования при лучевой терапии

Введение

Опухоли полости и придаточных пазух носа составляют значительную долю в структуре онкологических заболеваний собак — не менее 2,5 случаев на 100 000 животных [12]. В связи с наличием в этой анатомической области различных тканей (костной, хрящевой, соединительной, эпителиальной, представленной плоским, мерцательным, железистым эпителием, а также кровеносных сосудов) гистологические типы опухолей носа могут значительно различаться.

Основную их часть составляют злокачественные опухоли, а доброкачественные (папилломы, аденомы) диагностируются гораздо реже [14]. С наибольшей частотой выявляют аденокарциному (33…53 %), плоскоклеточный (26…47 %) и низкодифференцированный рак (15 %), а среди сарком — фибросаркому, хондросаркому, остеосаркому, реже — мастоцитому и ангиосаркому [12, 14].

Средний возраст собак с первично выявленными эпителиальными опухолями составляет 9 лет, с саркомами — около 7 лет; к заболеванию предрасположены долихоцефальные породы средних и больших размеров (лабрадор, спаниель, колли). Самцы предрасположены больше самок [12, 14]. Надо отметить, что 80 % таких опухолей первично возникают в тканях полости носа и 20 % — в тканях придаточных пазух [12].

Клиническая картина характеризуется нарастающей обструкцией полости носа опухолевыми массами, разрушением окружающих тканей и соответствующей потерей их функции. В начальных стадиях наблюдают затруднение дыхания, выделения из носа (кровянистые или гнойные), чихание; в более поздних стадиях — односторонний экзофтальм, асимметрию морды и неврологическую симптоматику (в случае распространения опухоли в головной мозг), которая может включать в себя судороги, атаксию, манежные движения, слепоту и т. д. Метастазирование опухолей носа у собак довольно позднее, главным образом в регионарные лимфатические узлы (подчелюстные, шейные) и легкие.

Диагностика включает в себя, помимо общего клинического исследования, риноскопию с получением материала для морфологического анализа, а также КТ и МРТ головы; с целью исключения метастатического поражения рекомендованы рентгенография легких, УЗИ брюшной полости, биопсия подозрительных в отношении метастазов лимфатических узлов.

В лечении опухолей носа собак в настоящее время убедительно доказана роль лучевой терапии, улучшающей общую выживаемость животных в среднем от 120 дней до 320…420 [3, 6, 11, 12, 16]. Хирургическое вмешательство в качестве единственного метода лечения признается большинством авторов неэффективным [8, 10, 12].

Вопрос об эффективности комбинированного лечения (хирургическое циторедуктивное и лучевое) в сравнении с лучевой терапией дискутируется: ряд авторов указывает на увеличение общей выживаемости при таком методе лечения [2, 13], в то время как другие этот факт отрицают [6, 11]. Химиотерапия при опухолях носа у собак традиционно считается малоэффективной (за исключением лимфом), но есть сообщение о существенном увеличении выживаемости при использовании комплексного метода — лучевой терапии с радиомодификацией препаратом opla-Pt (цисплатин с механизмом медленного высвобождения) [9].

В настоящее время предложено несколько методик лучевой терапии опухолей носа у собак, значительно различающихся в отношении режима фракционирования, разовой дозы и числа фракций. Попытки использовать ускоренные режимы, в которых суммарная доза подводится за сокращенное время, сейчас признаются малоэффективными из-за уменьшения сроков выживаемости животных [1, 7, 15].

Наиболее целесообразной представляется методика с числом фракций 3…5 в неделю до суммарной дозы 40…60 Гр; при числе фракций 3 и более в неделю и сокращением разовой дозы до 3…4 Гр общая выживаемость животных увеличивается [16]. Также целесообразным может быть повторное облучение при локальном рецидиве опухоли [4].

Радиомодификация путем усиления лучевого поражения опухолей

В историческом плане способ селективной защиты нормальных тканей от лучевого воздействия является наиболее ранней попыткой радиомрдифицирующих воздействий на организм человека. Для этого были предложены так называемые радиопротекторы.

Радиопротекторы

В связи с реальной угрозой возникновения массовых лучевых поражений человека в начале 50-х годов 20 века появились первые сообщения о возможности ослабления летального действия ионизирующих излучений на животных путем предварительного (перед облучением) введения в их организм некоторых химических соединений.

В последующем начался активный поиск средств, усиливающих лучевое поражение путем снижения радиорезистентности. Они получили название «сенсибилизаторы» и также используются в клинической радиологии.

Наиболее эффективные протекторы относятся к двум большим классам соединений: индолилалкиламины и меркаптоапкиламины. Все инцолилалкиламины являются производными- триптамина, среди которых наиболее эффективны 5-окситриптамин (серотонин) и особенно 5-метокситриптамин, известный как мексамин и который является фармакопейным препаратом.

Механизм радиозащитного действия индолилалкиламинов связан с кислородным эффектом. Меркаптоапкиламины можно условно рассматривать как производные цистеина. Фармакопейным препаратом среди них является дисульфид цистеамина — цистамин.

В основе радиозащитного действия меркаптоалкиламинов лежит так называемый клеточно-концентрационный механизм, по которому для реализации защитного эффекта к моменту облучения необходимо накопление препарата в достаточном количестве непосредственно в клетках облучаемых органов и тканей.

Согласно современным представлениям, реализация защитного эффекта любого протектора на молекулярном уровне реализуется по единому механизму, в котором основную роль играет активация репарации первичных радиационных повреждений в присутствии модекул пpeпapaтa ими вызываемой им гипоксии.

Обязательным условием проявления радиозащитного действия любых протекторов является применение их незадолго (5-10 мин) перед облучением, прежде всего для защиты нормальных тканей, что позволяет без угрозы их поражения увеличить дозу облучения опухоли.

Однако разработанные протекторы пока не нашли широкого применения в клинике главным образом из-за небольшой широты их терапевтического действия: дозы препаратов, оказывающие заметное радиоэащитное действие, вызывают выраженный побочный эффект.

Важную роль в радиочувствительности биологических тканей играют биоантиокислители. (Применение антиоксидантного комплекса витаминов А, С, Е позволяет ослабить лучевые реакции нормальных тканей, благодаря чему открывается возможность применения интенсивно-концентрированного предоперационного облучения в канцерицидных дозах малочувствительных к радиации опухолей (рак желудка, поджелудочной железы, толстой кишки), а также использования агрессивных схем полихимиотерапии.

Гипоксирадиотерапия

Важнейшим фактором, влияющим на эффект облучения тканей, является клеточное напряжение кислорода. Любые биологические объекты в среде, не содержащей кислород, имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением концентрации кислорода от 0 до 30 мм рт. ст. чувствительность вначале резко, а затем более плавно увеличивается, почти не изменяясь вплоть до 160 мм рт. ст. (содержание кислорода в воздухе).

Феномен зависимости радиочувствительности от концентрации кислорода получил название «кислородный эффект» и известен в радиобиологии как универсальное фундаментальное явление. Следовательно, регулируя тем или иным способом содержание кислорода в опухолях и нормальных тканях, можно достичь как противолучевой защиты нормальных тканей, так и усиления реакции опухолей на облучение.

Для защиты нормальных тканей от лучевого воздействия применяется гипоксическая гипоксия — вдыхание газовых гипоксических смесей, содержащих 8 или 10% кислорода в смеси с закисью азота (ГГС-8, ГГС-10). Облучение больных, проводимое в условиях гипоксической гипоксии, получило название гипоксирадиотерапии.

По мнению Ярмоненко С.П. и соавт. (1992), такой эффект связан с тем, что гипоксические клетки опухолей, уже адаптированные к недостатку кислорода, слабее реагируют на модифицирующее действие дополнительной острой гипоксии по сравнению с хорошо оксигенированными нормальными тканями.

В данной ситуации достигается выравнивание оксигенации неопластических и нормальных клеток, что дает возможность увеличения подводимой к опухоли дозы излучения. Гипоксия также может быть вызвана наложением жгута (при локализации опухоли на конечностях) или перевязкой питающей опухоль артерии.

Рисунок 1

Противопоказаниями к применению гипоксирадиотерапии являются заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, последствия травм головного мозга, а также индивидуальная непереносимость экзогенной гипоксии. Для ее выявления у каждого больного до начала лечения обязательно проводят оценку переносимости гипоксической смеси

В данном разделе представлены радиомодификаторы, избирательно усиливающие действие ионизирующих излучений на опухопи, не изменяя состояние нормальных тканей.

Опухолевая гипоксия является одним из характерных признаков неопластического роста, при котором увеличение массы паренхимы вследствие неуправляемого размножения клеток обгоняет развитие стромы, в том числе и сосудистой сети. Часть опухолевых клеток при этом оттесняется от капилляров и оказывается в зоне гипоксии.

В участках наиболее глубокой гипоксии клетки погибают и появляются очаги асептических некрозов. Большинство опухолей содержат 10-20% гипоксичных клеток, и имеются доказательства, что именно они являются главным лимитирующим фактором излечения опухолей при обычной лучевой терапии.

1) хроническая — возникает из-за увеличения межкапиллярного расстояния при росте опухоли, вследствие чего к клеткам, находящимся на максимальном удалении от капилляров, кислород не доходит, в состоянии хронической гипоксии клетки могут находиться в течение нескольких суток;

2) острая — является результатом перемежающегося сжатия сосудов опухоли вследствие давления, которое оказывают на них масса растущих клеток и окружающие ткани, действует на клетки в течение нескольких минут;

3) гипоксия, индуцированная анемией — для онкологических больных характерно развитие анемии, способствующей поддержанию постоянной опухолевой гипоксии и потому являющейся неблагоприятным фактором прогноза.

Молекулярный механизм радиорезистентности, развивающейся в условиях гипоксии, состоит в следующем. Дефект молекулы ДНК, вызванный актом ионизации, может быть или репарирован за счет электронов, донорами которых являются содержащиеся в клетке тиолы, прежде всего глютатион, или фиксирован кислородом — акцептором электрона.

obchon_r9.9.jpg

Тиоловые группы и кислород являются конкурентами при взаимодействии с первичными поражениями, причем при парциальном давлении кислорода в клетке менее 20 мм рт. ст. (в нормальных тканях оно составляет 40-60 мм рт. ст.) равновесие сдвигается в сторону усиления репарации ДНК и радиорезистентность клетки повышается.

Обычно в гипоксических клетках опухолей парциальное давление кислорода очень низкое. Когда создаются условия для насыщения организма кислородом, то вследствие значительного повышения его парциального давления в сыворотке крови (в 9-20 раз) увеличивается разница между РО2 в капиллярах опухоли и ее клетках (кислородный градиент).

Это ведет к усилению диффузии О2 в опухолевые клетки, повышению их оксигенации и соответственно — радиочувствительности. При этом нормальные ткани, напряжение кислорода в которых 40 мм рт. ст. и более уже при дыхании обычным воздухом, обладают максимальной радиочувствительностью и при дополнительной оксигенации она заметно не увеличивается.

Все вышеизложенное и является радиобиологическим обоснованием использования гипербарической оксигенации (ГО) для усиления лучевого поражения опухолей. Метод лучевой терапии опухолей, основанный на использовании ГО в условиях, когда больной перед сеансом облучения и во время него находится в специальной барокамере, где создается повышенное давление кислорода (2-3 атм), получил название оксигенорадиотерапии. или оксибарорадиотерапии.

Почти 30-летний мировой опыт свидетельствует о реальных успехах оксигенорадиотерапии, однако клинический эффект при этом оказался ниже теоретически предполагаемого. Выяснилось, что даже при дыхании кислородом под давлением 4 атм до 30% опухолевых клеток не насыщается кислородом в такой степени, как это нужно для повышения их радиочувствительности, поскольку кислород все же не доходит до участков, наиболее отдаленных от капилляров из-за его большой реактогенности. Имеются и другие объяснения этому факту, что, однако, не позволило решить возникшие проблемы.

Так как физико-химическая природа радиосенсибилизирующего эффекта кислорода связана с его выраженными

, то возникла идея заменить кислород каким-нибудь метаболически малоактивным агентом с подобными свойствами (метронидазол, мезонидазол). ЭАС содержат в своей молекуле неспаренный электрон.

При поступлении в кровоток они легко принимают на себя свободный электрон у облученных молекул, но при этом не метаболизируются оксигенированными клетками. Имитируя действие кислорода, такое соединение могло бы избирательно сенсибилизировать клетки в условиях гипоксии к лучевому воздействию.

Для клинических исследований была отобрана целая группа  электороноакцепторных свойств. Однако использование их не дало того эффекта, который ожидался на основании теоретического анализа проблемы. Основной причиной этого считают невозможность доставки ЭАС в гипоксические зоны опухоли, а также нейротоксичность. Исследования, направленные на поиск новых высокоэффективных электороноакцепторных свойств продолжаются.

Материалы и методы

Рисунок 2

В исследование включены 13 собак, поступивших на прием в клинику экспериментальной терапии НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им Н.Н.Блохина» в период с апреля 2010 г. по февраль 2014 г. с диагнозом «опухоль полости и придаточных пазух носа». Пациенты были представлены следующими породами: лабрадор (4), метис (2), ретривер (1), курцхаар (1), шелти (1), ши-тцу (1), такса миниатюрная (1), стаффордширский бультерьер (1), немецкая овчарка (1).

Морфологическая структура опухолей была подтверждена на основании гистологического исследования биопсийного или операционного материала. В 4 случаях (30,8 %) диагностирована аденокарцинома, в 7 случаях (53,8 %) — плоскоклеточная карцинома, в 1 случае (7,7 %) — остеосаркома и в 1 случае (7,7 %) — эстезионейробластома полости носа.

При поступлении пациента на прием в клинику проводили комплексное исследование, включающее в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, диагностическую риноскопию со взятием материала для морфологической верификации, оценку стадии заболевания на основании данных пальпации регионарных лимфатических узлов, рентгенографию грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости. В 3-х случаях выполняли МРТ головы, чтобы определить распространенность опухоли.

У всех животных на период начала лечения опухоль частично или полностью заполняла полость носа без признаков регионарного или отдаленного метастазирования. Один пациент поступил после субтотального хирургического удаления опухоли в другой клинике с рекомендациями по назначению послеоперационной лучевой терапии;

Пациенты случайным образом были разделены на опытную и контрольную группы в соответствии с методикой лучевой терапии. Всем животным облучение проводили под общей анестезией, на гамма-терапевтическом аппарате «АГАТ-Р», в положении лежа на животе, с отведенной нижней челюстью, с одного прямого (со стороны спинки носа) или двух встречных боковых полей, с включением в зону облучения полости носа, решетчатой и лобных пазух. Критические органы (глазные яблоки) экранировались свинцовыми блоками.

Режим облучения в подопытной группе (n=5): 1 фракция в день, 5 фракций в неделю, разовая доза составила 3,0 Гр в очаге, до суммарной дозы 48,0 Гр (соответствует СОД 60,0 Гр в классическом режиме фракционирования). Режим фракционирования в контрольной группе (n=8): 2 фракции в неделю с разовой дозой 5,0 Гр в очаге, до суммарной дозы 40,0 Гр (также соответствует СОД 60,0 Гр в классическом режиме фракционирования в пересчете по фактору ВДФ).

По окончании лучевой терапии ее эффективность оценили посредством риноскопии  при наличии остаточной опухоли было рекомендовано ее хирургическое удаление.

В дальнейшем осуществлялось динамическое наблюдение с контрольным обследованием, включающим в себя, помимо клинических методов, рентгенографию легких, а при наличии клинических признаков рецидива или продолженного роста опухоли — повторную риноскопию со взятием материала для морфологического исследования.

Результаты

Переносимость лечения (оценивали по таким показателям, как общее состояние пациента, осложнения общей анестезии и ранние лучевые повреждения) в целом определена как удовлетворительная и в опытной, и в контрольной группе. Часто наблюдали клиническую картину интоксикации продуктами распада опухоли: вялость и умеренное ухудшение аппетита (40…50 % случаев) в первые 10…15 дней лечения, в 2-х случаях (15,3 %) потребовавшие назначения инфузионной дезинтоксикационной терапии;

присоединение вторичной инфекции с гнойными выделениями из носа (6 случаев, 46,2 %) в эти же сроки (была назначена антибактериальная терапия); реже (3 случая, 23 %) — умеренное носовое кровотечение, по поводу которого животному назначали гемостатические препараты. Показатели крови в большинстве случаев оставались стабильными, без отрицательной динамики в ходе лечения.

В двух случаях (15,3 %) отмечена выраженная клиническая картина влажного лучевого эпидермита спинки носа и носового зеркала.

Рисунок 3

Непосредственные результаты лучевой терапии можно оценивать как хорошие. У большинства животных на 2…3-й неделе лечения значительно улучшилось носовое дыхание, владельцы отметили уменьшение эпизодов чихания. Умеренные выделения из носа, связанные с распадом опухоли, обычно продолжаются в течение всего курса лучевой терапии и постепенно стихают через 1…2 месяца после ее окончания.

Случаев профузных носовых кровотечений, тяжелых осложнений общей анестезии или гибели животных во время сеанса лучевой терапии в подопытной или контрольной группе не отмечено. При контрольной риноскопии по окончании курса облучения во всех случаях отмечена стабилизация или регрессия опухоли; в 4-х случаях регрессия составила 75 % объема, что позволило воздержаться от хирургического удаления остаточной опухоли; в 2-х случаях при сохранении остаточной опухоли было предложено хирургическое лечение, от которого владельцы животных отказались.

В процессе последующего контрольного исследования у 10 пациентов (76,9 %) констатирована частичная или полная ремиссия заболевания с удовлетворительным общим состоянием и отсутствием клинических признаков рецидивирования или продолженного роста опухоли (со слов владельцев). В 2-х случаях (15,4 %) в течение 1 и 3 месяцев после лечения отмечено метастазирование в регионарные лимфатические узлы с последующей генерализацией процесса;

обоим пациентам был повторно назначен курс лучевой терапии на область пораженных лимфатических узлов. Впоследствии оба животных погибли с признаками генерализации процесса (через 4 и 18 месяцев после установления диагноза). Одно животное (7,7 %) эвтаназировано с явлениями продолженного роста опухоли без признаков генерализации процесса (через 11 месяцев после установления диагноза).

Выраженность поздних лучевых повреждений можно оценить как незначительную. У большинства животных отмечали сухость слизистой носа и кожи носового зеркала, а также незначительные слизистые или кровянистые выделения из носа; при контрольной риноскопии определяли признаки лучевого атрофического ринита.

Общая и безрецидивная выживаемость в опытной и контрольной группах представлена на диаграммах 1 и 2.

Выводы

Можно утверждать, что лучевая терапия в сочетании с хирургическим удалением опухоли представляет собой эффективный метод лечения злокачественных опухолей носа у собак. В связи с небольшим числом животных в опытной и контрольной группе оценка эффективности режимов облучения может носить только предварительный характер, но следует заключить, что предложенная методика (снижение разовой дозы облучения и увеличение числа фракций в неделю) позволяет существенно увеличить общую выживаемость и улучшить локальный контроль над опухолью, что согласуется с данными научной  литературы. Лечение по этой методике хорошо переносится животными, вероятность и тяжесть ранних и поздних лучевых повреждений незначительна.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Все про лучевую терапию
Adblock
detector