Фракционирование в лучевой терапии

Радиомодификация путем усиления лучевого поражения опухолей

В историческом плане способ селективной защиты нормальных тканей от лучевого воздействия является наиболее ранней попыткой радиомрдифицирующих воздействий на организм человека. Для этого были предложены так называемые радиопротекторы.

Радиопротекторы

В связи с реальной угрозой возникновения массовых лучевых поражений человека в начале 50-х годов 20 века появились первые сообщения о возможности ослабления летального действия ионизирующих излучений на животных путем предварительного (перед облучением) введения в их организм некоторых химических соединений.

В последующем начался активный поиск средств, усиливающих лучевое поражение путем снижения радиорезистентности. Они получили название «сенсибилизаторы» и также используются в клинической радиологии.

Наиболее эффективные протекторы относятся к двум большим классам соединений: индолилалкиламины и меркаптоапкиламины. Все инцолилалкиламины являются производными- триптамина, среди которых наиболее эффективны 5-окситриптамин (серотонин) и особенно 5-метокситриптамин, известный как мексамин и который является фармакопейным препаратом.

Механизм радиозащитного действия индолилалкиламинов связан с кислородным эффектом. Меркаптоапкиламины можно условно рассматривать как производные цистеина. Фармакопейным препаратом среди них является дисульфид цистеамина — цистамин.

В основе радиозащитного действия меркаптоалкиламинов лежит так называемый клеточно-концентрационный механизм, по которому для реализации защитного эффекта к моменту облучения необходимо накопление препарата в достаточном количестве непосредственно в клетках облучаемых органов и тканей.

Согласно современным представлениям, реализация защитного эффекта любого протектора на молекулярном уровне реализуется по единому механизму, в котором основную роль играет активация репарации первичных радиационных повреждений в присутствии модекул пpeпapaтa ими вызываемой им гипоксии.

Обязательным условием проявления радиозащитного действия любых протекторов является применение их незадолго (5-10 мин) перед облучением, прежде всего для защиты нормальных тканей, что позволяет без угрозы их поражения увеличить дозу облучения опухоли.

Однако разработанные протекторы пока не нашли широкого применения в клинике главным образом из-за небольшой широты их терапевтического действия: дозы препаратов, оказывающие заметное радиоэащитное действие, вызывают выраженный побочный эффект.

Важную роль в радиочувствительности биологических тканей играют биоантиокислители. (Применение антиоксидантного комплекса витаминов А, С, Е позволяет ослабить лучевые реакции нормальных тканей, благодаря чему открывается возможность применения интенсивно-концентрированного предоперационного облучения в канцерицидных дозах малочувствительных к радиации опухолей (рак желудка, поджелудочной железы, толстой кишки), а также использования агрессивных схем полихимиотерапии.

Гипоксирадиотерапия

Важнейшим фактором, влияющим на эффект облучения тканей, является клеточное напряжение кислорода. Любые биологические объекты в среде, не содержащей кислород, имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением концентрации кислорода от 0 до 30 мм рт. ст. чувствительность вначале резко, а затем более плавно увеличивается, почти не изменяясь вплоть до 160 мм рт. ст. (содержание кислорода в воздухе).

Феномен зависимости радиочувствительности от концентрации кислорода получил название «кислородный эффект» и известен в радиобиологии как универсальное фундаментальное явление. Следовательно, регулируя тем или иным способом содержание кислорода в опухолях и нормальных тканях, можно достичь как противолучевой защиты нормальных тканей, так и усиления реакции опухолей на облучение.

Для защиты нормальных тканей от лучевого воздействия применяется гипоксическая гипоксия — вдыхание газовых гипоксических смесей, содержащих 8 или 10% кислорода в смеси с закисью азота (ГГС-8, ГГС-10). Облучение больных, проводимое в условиях гипоксической гипоксии, получило название гипоксирадиотерапии.

По мнению Ярмоненко С.П. и соавт. (1992), такой эффект связан с тем, что гипоксические клетки опухолей, уже адаптированные к недостатку кислорода, слабее реагируют на модифицирующее действие дополнительной острой гипоксии по сравнению с хорошо оксигенированными нормальными тканями.

В данной ситуации достигается выравнивание оксигенации неопластических и нормальных клеток, что дает возможность увеличения подводимой к опухоли дозы излучения. Гипоксия также может быть вызвана наложением жгута (при локализации опухоли на конечностях) или перевязкой питающей опухоль артерии.

Противопоказаниями к применению гипоксирадиотерапии являются заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, последствия травм головного мозга, а также индивидуальная непереносимость экзогенной гипоксии. Для ее выявления у каждого больного до начала лечения обязательно проводят оценку переносимости гипоксической смеси

В данном разделе представлены радиомодификаторы, избирательно усиливающие действие ионизирующих излучений на опухопи, не изменяя состояние нормальных тканей.

Опухолевая гипоксия является одним из характерных признаков неопластического роста, при котором увеличение массы паренхимы вследствие неуправляемого размножения клеток обгоняет развитие стромы, в том числе и сосудистой сети. Часть опухолевых клеток при этом оттесняется от капилляров и оказывается в зоне гипоксии.

В участках наиболее глубокой гипоксии клетки погибают и появляются очаги асептических некрозов. Большинство опухолей содержат 10-20% гипоксичных клеток, и имеются доказательства, что именно они являются главным лимитирующим фактором излечения опухолей при обычной лучевой терапии.

1) хроническая — возникает из-за увеличения межкапиллярного расстояния при росте опухоли, вследствие чего к клеткам, находящимся на максимальном удалении от капилляров, кислород не доходит, в состоянии хронической гипоксии клетки могут находиться в течение нескольких суток;

2) острая — является результатом перемежающегося сжатия сосудов опухоли вследствие давления, которое оказывают на них масса растущих клеток и окружающие ткани, действует на клетки в течение нескольких минут;

3) гипоксия, индуцированная анемией — для онкологических больных характерно развитие анемии, способствующей поддержанию постоянной опухолевой гипоксии и потому являющейся неблагоприятным фактором прогноза.

Молекулярный механизм радиорезистентности, развивающейся в условиях гипоксии, состоит в следующем. Дефект молекулы ДНК, вызванный актом ионизации, может быть или репарирован за счет электронов, донорами которых являются содержащиеся в клетке тиолы, прежде всего глютатион, или фиксирован кислородом — акцептором электрона.

Тиоловые группы и кислород являются конкурентами при взаимодействии с первичными поражениями, причем при парциальном давлении кислорода в клетке менее 20 мм рт. ст. (в нормальных тканях оно составляет 40-60 мм рт. ст.) равновесие сдвигается в сторону усиления репарации ДНК и радиорезистентность клетки повышается.

Обычно в гипоксических клетках опухолей парциальное давление кислорода очень низкое. Когда создаются условия для насыщения организма кислородом, то вследствие значительного повышения его парциального давления в сыворотке крови (в 9-20 раз) увеличивается разница между РО2 в капиллярах опухоли и ее клетках (кислородный градиент).

Это ведет к усилению диффузии О2 в опухолевые клетки, повышению их оксигенации и соответственно — радиочувствительности. При этом нормальные ткани, напряжение кислорода в которых 40 мм рт. ст. и более уже при дыхании обычным воздухом, обладают максимальной радиочувствительностью и при дополнительной оксигенации она заметно не увеличивается.

Все вышеизложенное и является радиобиологическим обоснованием использования гипербарической оксигенации (ГО) для усиления лучевого поражения опухолей. Метод лучевой терапии опухолей, основанный на использовании ГО в условиях, когда больной перед сеансом облучения и во время него находится в специальной барокамере, где создается повышенное давление кислорода (2-3 атм), получил название оксигенорадиотерапии. или оксибарорадиотерапии.

obchon_r9.9.jpg

Почти 30-летний мировой опыт свидетельствует о реальных успехах оксигенорадиотерапии, однако клинический эффект при этом оказался ниже теоретически предполагаемого. Выяснилось, что даже при дыхании кислородом под давлением 4 атм до 30% опухолевых клеток не насыщается кислородом в такой степени, как это нужно для повышения их радиочувствительности, поскольку кислород все же не доходит до участков, наиболее отдаленных от капилляров из-за его большой реактогенности. Имеются и другие объяснения этому факту, что, однако, не позволило решить возникшие проблемы.

Так как физико-химическая природа радиосенсибилизирующего эффекта кислорода связана с его выраженными

, то возникла идея заменить кислород каким-нибудь метаболически малоактивным агентом с подобными свойствами (метронидазол, мезонидазол). ЭАС содержат в своей молекуле неспаренный электрон.

При поступлении в кровоток они легко принимают на себя свободный электрон у облученных молекул, но при этом не метаболизируются оксигенированными клетками. Имитируя действие кислорода, такое соединение могло бы избирательно сенсибилизировать клетки в условиях гипоксии к лучевому воздействию.

Для клинических исследований была отобрана целая группа  электороноакцепторных свойств. Однако использование их не дало того эффекта, который ожидался на основании теоретического анализа проблемы. Основной причиной этого считают невозможность доставки ЭАС в гипоксические зоны опухоли, а также нейротоксичность. Исследования, направленные на поиск новых высокоэффективных электороноакцепторных свойств продолжаются.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Все про лучевую терапию
Adblock
detector