Лучевая терапия при хлл

Причины хронического лимфолейкоза

Неконтролируемый рост клона лейкозных клеток — результат того, что они не реагируют на сигналы к апоптозу. Эти клетки экспрессируют белок Bcl-2, подавляющий апоптоз.

Постепенное накопление малых лимфоцитов в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и крови приводит к прогрессирующему увеличению размеров лимфатических узлов, инфильтрации селезенки и костного мозга. Результаты последних исследований в этой области позволили выделить два подтипа В-клеточного хронического лимфолейкоза.

Оба подтипа развиваются из В-лимфоцитов, активированных антигенами и перестроивших свои иммуноглобулиновые гены. Однако для одного подтипа лейкозных клеток характерны дополнительные приобретенные мутации в иммуноглобулиновых генах, происходящие по мере созревания аффинности (гипермутация), в то время как в другом подтипе такие мутации не происходят.

К другим патоморфологическим особенностям В-клеточного хронического лимфолейкоза относят такие, как:

  • идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
  • гипогаммаглобулинемия;
  • нарушение функций Т-лимфоцитов.

На данный момент истинные причины развития заболевания неизвестны. Ученые не смогли даже доказать зависимость лимфолейкоза от агрессивных факторов окружающей среды. Единственным подтвержденным моментом считается наследственная предрасположенность.

Симптомы и признаки хронического лимфолейкоза

Заболевание протекает в три последовательные стадии: начальную, стадию развернутых клинических проявлений и терминальную.

Лучевая терапия при хлл

Симптомы начальной стадии

На данном этапе заболевание в большинстве случаев протекает скрыто, то есть бессимптомно. Количество лейкоцитов в общем анализе крови приближено к норме, а уровень лимфоцитов не перешагивает отметку в 50%.

Первый настоящий признак заболевания – стойкое увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.

Первыми, как правило, поражаются подмышечные и шейные лимфоузлы, постепенно вовлекаются узлы в брюшной полости и в области паха.

Крупные лимфоузлы, как правило, безболезненны при пальпации и не вызывают выраженного дискомфорта, кроме эстетического (при больших размерах). Увеличивающиеся в размерах печень и селезенка могут сдавливать внутренние органы, нарушая пищеварение, мочеиспускание, и вызывая ряд других проблем.

Симптомы стадии развернутых клинических проявлений

На данной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться повышенная утомляемость и слабость, апатия и снижение трудоспособности. Пациенты жалуются на обильный ночной пот, озноб, небольшое повышение температуры тела и беспричинное снижение веса.

Уровень лимфоцитов неуклонно нарастает и достигает уже 80-90%, при этом количество остальных клеток крови остается неизменным, в некоторых случаях снижаются тромбоциты.

Симптомы терминальной стадии

В результате прогрессирующего снижения иммунитета пациенты часто болеют простудными заболеваниями, страдают от инфекций мочеполовой системы и гнойничков на коже.

Тяжелые воспаления легких, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью, генерализованная герпесная инфекция, почечная недостаточность – вот далеко не полный перечень осложнений, вызываемых хроническим лимфолейкозом.

Как правило, именно тяжелые, множественные заболевания становятся причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе. Также причинами смерти могут быть истощение, тяжелая почечная недостаточность и кровотечения.

Осложнения хронического лимфолейкоза

В терминальной стадии заболевания наблюдается инфильтрация слухового нерва, приводящая к нарушениям слуха и постоянному шуму в ушах, а также поражение мозговых оболочек и нервов.

В некоторых случаях хронический лимфолейкоз переходит в другую форму – синдром Рихтера. Для заболевания характерно быстрое прогрессирование и образование патологических очагов вне лимфатической системы.

Часто заболевание начинается незаметно и долгое время не проявляется какими-либо симптомами.

В дальнейшем увеличиваются лимфоузлы на шее, в подмышечных и паховых областях. Лимфатические узлы не болезненны и не доставляют больным беспокойства, однако продолжают увеличиваться, образуя конгломераты. Одновременно происходит также и увеличение селезенки. Иногда гиперплазия лимфатического аппарата начинается с полости глотки, преимущественно часто увеличиваются лимфатические узлы брюшной полости, средостения.

Лучевая терапия при хлл

Беспокоит тяжесть в животе. Происходит снижение массы тела.

Отмечается повышенная чувствительность больных к инфекции. Она обусловлена нарушениями иммунологического статуса больных, снижением синтеза антител, лейкемической инфильтрацией органов. Наиболее часты пневмонии, бронхиты, плевриты, ангины, абсцессы, флегмоны, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Начало заболевания очень незаметное. Диагноз устанавливают случайно при выполнении обычного анализа крови у 70% больных. Заболевание может проявляться анемией, инфекциями, безболезненной лимфаденопатией и общими симптомами, такими как ночная потливость или снижение массы тела. Однако чаще все симптомы появляются позже при прогрессировании болезни.

Клинические проявления разнообразны, но в целом хронический лимфолейкоз развивается исподволь. В настоящее время его часто диагностируют в ранней стадии, нередко на основании анализа крови, выполненного по другим причинам. Заболевание проявляется безболезненной лимфаденопатией, анемией или инфекциями, например опоясывающим герпесом.

Лимфаденопатия носит симметричный характер, часто бывает генерализованной. Спленомегалию к моменту постановки диагноза выявляют у 66% больных, гепатомеалию реже.

Поражение других органов при первом обращении к врачу выявляют редко.

Типичный вариант ХЛЛ. Первыми признаками, позволяющими заподозрить это заболевание, является увеличение числа лейкоцитов крови до 10-15*109/л, 60-80% которых составляют малые лимфоциты. В последующие годы абсолютный лимфоцитоз крови увеличивается, иногда он достигает 2*1012/л.

В большинстве случаев выявляется генерализованное системное увеличение периферических, внутригрудных и забрюшинных лимфатических узлов. Консистенция их плотная, размеры варьируют.

Лучевая терапия при хлл

Степень выраженности анемии может не зависеть от давности заболевания — у 40% больных уже на первом году болезни обнаруживают различной степени анемию. Характер ее различен. Аутоиммунный гемолиз подтверждается в большинстве случаев положительной прямой пробой Кумбса и эффектом, вызванным применением глюкокортикоидных гормонов.

Положительные результаты спленэктомии в подобных случаях демонстрируют роль спленомегалии в развитии анемии. Гистологическим подтверждением повышенного разрушения эритроцитов, связанного с нарушением микроциркуляции элементов крови в значительно увеличенной селезенке, является обнаруживаемый в ней гемосидероз.

Анемия, обусловленная в основном лейкозной инфильтрацией костного мозга, как правило, развивается на 3-6-м году заболевания. Она характеризуется отсутствием признаков гипергемолиза (низкое содержание билирубина сыворотки, уробилина мочи, ретикулоцитопения). Эффект от противоанемической, гормональной терапии незначительный.

Анемия обычно сочетается с гиперлейкоцитозом и тромбоцитопенией, с прогрессирующим увеличением размеров селезенки, что может указывать на наличие нарушений в ней микроциркуляции. Нередко возникает аутоиммунная тромбоцитопения с выраженным геморрагическим синдромом, купирующимся приемом глюкокортикоидных гормонов.

Пролимфоцитарный (морфологически атипичный) вариант встречается редко. Наряду со случаями, характеризующимися преимущественной спленомегалией и гиперлейкоцитозом, реже наблюдаются варианты со значительной гиперплазией лимфатических узлов. В крови, костном мозге, лимфатических узлах выявляют до 50-60% клеток, имеющих большие, чем лимфоцит, при типичной форме ХЛЛ размеры, более широкую цитоплазму и ядро с довольно грубым хроматином, содержащее нуклеолу.

Характерных цитохимических особенностей у этих клеток нет. При иммунологических исследованиях морфологически атипичных клеток отмечается высокая плотность поверхностных иммуноглобулинов, чаще М- или D-типа. Кроме того, процент лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами мыши, меньше, чем при типичном варианте хронического лимфоидного лейкоза.

Для опухолевого варианта характерен выраженный рост лимфатических узлов различной локализации (в том числе средостения) при относительно невысоком лимфоцитозе крови (10-20*109). Обращает на себя внимание сравнительно молодой возраст больных. Несмотря на выраженную инфильтрацию костного мозга, отмечена относительная сохранность миелопоэза.

Лучевая терапия при хлл

Спленомегалический вариант, встречающийся менее чем в 5% случаев, характеризуется преимущественной спленомегалией, отсутствием гиперплазии или умеренным увеличением лимфатических узлов, сублейкеми-ческим лимфоцитозом. Диффузный тип лимфатической инфильтрации костного мозга отличает этот вариант от лимфоцитомы селезенки.

Костномозговой вариант. Отсутствует увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки. Наблюдается глубокая панцитопения, обусловленная диффузной инфильтрацией костного мозга малыми лимфоцитами с плотным хроматином ядра. Анемия с трудом купируется трансфузиями эритроцитной массы.

Волосатоклеточный лейкоз. Большинство исследователей относят его к редкому варианту ХЛЛ. На поверхностных мембранах клеток выявляются иммунологические детерминанты, указывающие на их В-клеточное происхождение, хотя описаны единичные случаи Т-клеточной природы волосатоклеточного лейкоза. Частота волосатоклеточного лейкоза составляет 1-3% среди всех лейкозов.

Возраст больных колеблется от 19 до 90 лет, чаще болеют мужчины. В большинстве случаев обнаруживается увеличение селезенки и несколько реже печени. Периферические лимфатические узлы, как правило, небольших размеров. В крови отмечается цитопения. Сублейкемические и особенно лейкемические варианты заболевания встречаются редко.

«Волосатые» клетки имеют довольно крупные размеры (10-18 мкм), эксцентрично расположенное ядро полиморфной конфигурации с более нежным, чем у лимфоцита, хроматином. Иногда обнаруживаются мелкие ядрышки. Цитоплазма часто обильная, бледного серо-голубого цвета. Типичны тонкие отростки цитоплазмы, придающие клеткам характерный вид.

Для «волосатых» клеток типична яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, что является важным диагностическим признаком. Гистологическое исследование выявляет в костном мозге лейкозную инфильтрацию и явления фиброза, в селезенке на фоне инфильтрации «волосатыми» клетками образование псевдосинусов, заполненных кровью и выстланных «волосатыми» клетками.

Список сокращений

ХЛЛ – хронический лимфолейкоз

ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов

Лучевая терапия при хлл

МВЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз

ИФТ – иммунофенотипирование методом проточной цитометрии

КТ – компьютерная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ПЭТ-позитронно-эмиссионная томография

ЭКГ – электрокардиография

Эхо-КГ – эхокардиография

МРТ – магниторезонансная томография

ДВКЛ – В-крупноклеточная лимфома

ЛХ – лимфома Ходжкина

СР – синдром Рихтера

МПИ – Международный прогностический индекс

  1. Morton LM, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood. 2006;107(1):265-76

  2. Watson L, Wyld P, Catovsky D. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union. European journal of haematology. 2008;81(4):253-8

  3. Jemal A, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57(1):43-66

  4. Dores GM, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br J Haematol. 2007;139(5):809-19

  5. Hallek M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-56

  6. Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2009:430-9.

  7. Ghia P, et al. Monoclonal CD5 and CD5- B-lymphocyte expansions are frequent in the peripheral blood of the elderly. Blood. 2004;103(6):2337-42

  8. Rawstron AC, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008;359(6):575-83

  9. Dagklis A, et al. The immunoglobulin gene repertoire of low-count chronic lymphocytic leukemia (CLL)-like monoclonal B lymphocytosis is different from CLL: diagnostic implications for clinical monitoring. Blood. 2009;114(1):26-32

  10. Nieto WG, et al. Increased frequency (12%) of circulating chronic lymphocytic leukemia-like B-cell clones in healthy subjects using a highly sensitive multicolor flow cytometry approach. Blood. 2009;114(1):33-7

  11. Shanafelt TD, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010; 24(3):512-20

  12. Scarfo L, et al. CLL-like monoclonal B-cell lymphocytosis: are we all bound to have it? Semin Cancer Biol. 2010;20(6):384-90

  13. Rawstron AC, et al. Monoclonal B lymphocytes with the characteristics of «indolent» chronic lymphocytic leukemia are present in 3.5% of adults with normal blood counts. Blood. 2002;100(2):635-9

  14. Rawstron AC, et al. Different biology and clinical outcome according to the absolute numbers of clonal B-cells in monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL). Cytometry. Part B, Clinical cytometry, 2010. 78 Suppl 1: S19-23

  15. Dagklis A, et al. Monoclonal B lymphocytosis in the general population. Leuk Lymphoma. 2009;50(3):490-2

  16. Shanafelt TD, et al. Brief report: natural history of individuals with clinically recognized monoclonal B-cell lymphocytosis compared with patients with Rai 0 chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;27(24):3959-63

  17. Scarfo L, et al. Impact of B-cell count and imaging screening in cMBL: any need to revise the current guidelines? Leukemia. 2012;26(7):1703-7

  18. Richter MN. Generalized Reticular Cell Sarcoma of Lymph Nodes Associated with Lymphatic Leukemia. Am J Pathol. 1928;4(4):285-292

  19. Lortholary P, et al. Chronic Lymphoid Leukemia Secondarily Associated with a Malignant Reticulopathy: Richter»s Syndrome. Nouv Rev Fr Hematol. 1964;4:621-44

  20. Mauro FR, et al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood. 1999;94(2):448-54

  21. Tsimberidou AM, et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter»s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2006;24(15):2343-51

  22. Tsimberidou AM, et al. Hodgkin transformation of chronic lymphocytic leukemia: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Cancer. 2006;107(6):1294-302

  23. Bockorny B, Codreanu I, Dasanu CA. Hodgkin lymphoma as Richter transformation in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective analysis of world literature. Br J Haematol. 2012;156(1):50-66

  24. Rossi D, et al. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood. 2011;117(12):3391-401

  25. Choi WWL, et al. A New Immunostain Algorithm Classifies Diffuse Large B-Cell Lymphoma into Molecular Subtypes with High Accuracy. American Association for Cancer Research. 2009;15(17):5494-5502

  26. Mao Z, et al. IgVH mutational status and clonality analysis of Richter»s transformation: diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma in association with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) represent 2 different pathways of disease evolution. Am J Surg Pathol. 2007;31(10):1605-14

  27. Chigrinova E, et al. Two main genetic pathways lead to the transformation of chronic lymphocytic leukemia to Richter syndrome. Blood. 2013;122(15):2673-82

  28. Rossi D, et al. Occult hepatitis B virus infection of peripheral blood mononuclear cells among treatment-naive patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009;50(4):604-11

  29. Lai CL, et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. Clin Infect Dis. 2003;36(6):687-96

  30. Westland CE, et al. Week 48 resistance surveillance in two phase 3 clinical studies of adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. Hepatology. 2003;38(1):96-103

  31. Tenney DJ, et al. Two-year assessment of entecavir resistance in Lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(3):902-11

  32. International, C.L.L.I.P.I.w.g., An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779-90

  33. Hallek M, et al., Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74

  34. Fischer K, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-15

  35. Tam, CS, et al. Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Blood. 2014;124(20):3059-64

  36. Strati P, et al. Eradication of bone marrow minimal residual disease may prompt early treatment discontinuation in CLL. Blood. 2014;123(24):3727-32

  37. Fischer K, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559-66

  38. Fischer K, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209-16

  39. Eichhorst B, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928-42

  40. Geisler CH, et al. Frontline low-dose alemtuzumab with fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival in high-risk CLL. Blood. 2014;123(21):3255-62

  41. Lepretre S, et al. Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood. 2012;119(22):5104-10

  42. Catovsky D, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9583):230-9

  43. Eichhorst BF, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107(3):885-91

  44. Flinn IW, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol. 2007;25(7):793-8

  45. Eichhorst BF, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009;114(16):3382-91

  46. Han T, et al. Chlorambucil vs. combined chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 1973;31(3):502-8

  47. Knospe WH, Loeb V. Biweekly chlorambucil treatment of lymphocytic lymphoma. Cancer Clin Trials. 1980;3(4):329-36

  48. Foa R, et al. Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients. Am J Hematol. 2014;89(5):480-6

  49. Hillmen P, et al. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study. J Clin Oncol. 2014;32(12):1236-41

  50. Goede V, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101-10

  51. Hillmen P, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1873-83

  52. Foon KA, et al. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;27(4):498-503

  53. Foon KA, et al. Long-term results of chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine, cyclophosphamide and high-dose rituximab as initial treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(13):3184-5

  54. Dartigeas C, et al. Evaluating abbreviated induction with fludarabine, cyclophosphamide, and dose-dense rituximab in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;1-7

  55. Mato AR, et al., Reduced-dose fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR-Lite) plus lenalidomide, followed by lenalidomide consolidation/maintenance, in previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2015;90(6):487-92

  56. Mulligan SP, et al. A randomised dose de-escalation safety study of oral fludarabine, ±oral cyclophosphamide and intravenous rituximab (OFOCIR) as first-line therapy of fit patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) aged ?65 years – end of recruitment analysis of response and toxicity of the Australisian Leukaemia and Lymphoma Group (ALLG) and CLL Australian Research Consortium (CLLARC) CLL5 Study. Blood. 2012;120(21):436-436

  57. Smolej L, et al. Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2011;11:S261

  58. Nikitin E, et al. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica. 2013;98(s1):Abstract NS1147

  59. Leblond V, Laribi K, Ilhan O, et al. Rituximab in Combination with Bendamustine or Chlorambucil for Treating Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: Interim Results of a Phase IIIb Study (MaBLe). Blood. 2012;120:Abstract 2744

  60. Burger JA, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37

  61. van Oers MH, et al. Ofatumumab maintenance versus observation in relapsed chronic lymphocytic leukaemia (PROLONG): an open-label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1370-9

  62. Greil R, et al., Rituximab maintenance versus observation alone in patients with chronic lymphocytic leukaemia who respond to first-line or second-line rituximab-containing chemoimmunotherapy: final results of the AGMT CLL-8a Mabtenance randomised trial. Lancet Haematol. 2016;3(7):e317-29

  63. Zagoskina P, Zotina N. Supporting rituximab therapy in chronic lymphocytic leukemia. Program and abstracts of the 2010 EHA Congress, June 10–13, 2010; Barcelona, Spain, 2010. Abstract 0778.

  64. Byrd, JC, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-23

  65. Byrd JC, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32-42

  66. Chanan-Khan A, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016;17(2):200-11

  67. Stilgenbauer S, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia. Treatment and genetic risk profile. Internist (Berl). 2013;54(2):164, 166-70

  68. Burger JA, et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(10):1090-9

  69. Dreger P, et al., Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? Blood. 2014;124(26):3841-9

  70. Dreger P, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007;21(1):12-7

  71. Wierda WG, et al. Ofatumumab is active in patients with fludarabine-refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study. Blood. 2011;118(19):5126-9

  72. Mauro FR, et al. Diagnostic and prognostic role of PET/CT in patients with chronic lymphocytic leukemia and progressive disease. Leukemia. 2015;29(6):1360-5

  73. Conte MJ, et al. Use of positron emission tomography-computed tomography in the management of patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Leuk Lymphoma. 2014;55(9):2079-84

  74. Omoti CE, Omoti AE. Richter syndrome: a review of clinical, ocular, neurological and other manifestations. Br J Haematol. 2008;142(5):709-16

  75. Falchi L, et al. Correlation between FDG/PET, histology, characteristics, and survival in 332 patients with chronic lymphoid leukemia. Blood. 2014;123(18):2783-90

  76. Michallet AS, et al. An 18F-FDG-PET maximum standardized uptake value

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Все про лучевую терапию
Adblock
detector